USP43, mesane kanserinde glikolizi ve metastazı teşvik etmek için c-Myc’yi stabilize eder

13 Ocak 2024’te yayınlandı

Küresel olarak mesane kanserinin (BLCA) 2020’de 573.000 yeni vakaya ve 213.000 ölüme neden olacağı tahmin ediliyor [1]BLCA’nın tekrarlaması ve agresifliği, kötü prognoza katkıda bulunan başlıca faktörlerdir. [2]. Bu nedenle, BLCA’nın moleküler düzenleyici ağının anlaşılması, tedavi seçeneklerinin iyileştirilmesi açısından çok önemlidir. BLCA hücreleri de dahil olmak üzere tümör hücrelerinin ayırt edici özelliği, aerobik glikolize doğru metabolik yeniden programlanmadır (Warburg etkisi) [3]. Glikolizin düzenlenmesinde önemli olan klasik onkogen MYC, BLCA’da çoğaltılır ve etkinleştirilir. [4]. Bununla birlikte, glikolitik metabolizmayı düzenleyen c-Myc onkoproteininin doğrudan hedeflenmesi büyük zorluklar yaratır ve seçici hedefe yönelik tedavi geliştirmek için daha netleştirilmiş bir düzenleyici mekanizmanın keşfedilmesini gerektirir. [2, 5].

Mevcut çalışmamızda, glikolizi ve c-Myc transkripsiyonel aktivitesini pozitif olarak düzenleyen DUB’leri tanımlamak için ilk olarak dehidritinasyon enzimlerini (DUB’ler) hedefleyen bir siRNA kütüphanesini taradık ve USP43’ün hem glikolizi hem de c-Myc transkripsiyonel aktivitesini kontrol eden çok önemli bir deubikuitinaz olduğunu bulduk. BLCA. Ayrıca USP43’ün BLCA’da yukarı regüle edildiği, patolojik derece arttıkça arttığı ve USP43 ekspresyonu yüksek olan hastaların prognozunun daha kötü olduğu bulundu.

Daha sonraki ayrıntılı in vitro ve in vivo deneylerimiz, USP43’ün mesane kanserinin glikolizi ve metastazı üzerindeki önemli etkilerini doğruladı. Mekanistik olarak, USP43’ün c-Myc’yi K148 ve K289’daki c-Myc’yi öncelikle deubikuitinaz aktivitesi yoluyla dehidrasyona uğratarak stabilize ettiğini açıkladık. Ek olarak, BLCA’da USP43 proteininin yukarı regülasyonu, c-Myc ile etkileşim şansını arttırdı ve FBXW7 erişimine ve c-Myc’nin bozulmasına müdahale etti. Bir başka ilginç nokta, stabil c-Myc’nin, USP43 transkripsiyonunu aktive etmek için bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görebilmesiydi; bu, BLCA dokularında USP43’ün yukarı regülasyonunu kısmen açıkladı; burada amplifiye c-Myc, USP43 mRNA seviyelerini arttırdı.

Temelde, çalışmamız BLCA’da USP43 ve c-Myc arasında pozitif bir geri bildirim döngüsü ortaya çıkardı. Bu döngünün düzensizliği, anormal glikoliz ve c-Myc proteininin birikmesiyle sonuçlanır ve bunların her ikisi de BLCA’nın malign davranışlarına katkıda bulunur. Yukarıdakilere dayanarak USP43, BLCA’da glikoliz ve c-Myc aktivitesinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar ve bu nedenle USP43/c-Myc devresini bozmak ve BLCA davranışını düzenlemek için potansiyel bir terapötik hedef olarak umut vaat eder.

USP43/c-Myc pozitif geri besleme döngüsünün mesane kanserinde glikolizi ve metastazı desteklediğini gösteren basitleştirilmiş şematik diyagram. USP43, c-Myc’yi K148 ve K289’da öncelikle deubikuitinaz aktivitesi yoluyla dehidrasyona uğratarak c-Myc’yi stabilize eder. Ayrıca, BLCA’da USP43 proteininin yukarı regülasyonu, c-Myc ile etkileşim şansını arttırdı ve FBXW7 erişimine ve c-Myc’nin bozulmasına müdahale etti. Buna karşılık, stabil c-Myc, USP43 transkripsiyonunu aktive eden bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görebilir. USP43/c-Myc pozitif geri besleme döngüsünün düzensizliği, anormal glikolize ve c-Myc proteininin birikmesine yol açar; bunların her ikisi de BLCA’nın malign davranışlarına katkıda bulunur.

Yi Zhang, Dr. Yu Xiao ve Dr. Xinghuan Wang bu makalenin sorumlu yazarlarıdır; doktora adayları Mingxing Li, Jingtian Yu ve kıdemli araştırmacı Dr. Lingao Ju ortak ilk yazarlar olarak görev yapmaktadır.

Referanslar

  1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, ve diğerleri. Küresel Kanser İstatistikleri 2020: 185 Ülkedeki 36 Kanser İçin Dünya Çapında GLOBOCAN İnsidans ve Ölüm Oranı Tahminleri. CA Kanser J Kliniği. 2021;71(3):209-49.
  2. Chen H, Liu H, Qing G. Kanser tedavisi için bir strateji olarak onkogenik Myc’yi hedeflemek. Sinyal İletim Hedefi Ter. 2018;3:5.
  3. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Warburg etkisini anlamak: Hücre çoğalmasının metabolik gereksinimleri. Bilim. 2009;324(5930):1029-33.
  4. Massari F, Ciccarese C, Santoni M, Iacovelli R, Mazzucchelli R, Piva F, ve diğerleri. Mesane kanserinin metabolik fenotipi. Kanser Tedavisi Rev. 2016;45:46-57.
  5. Dong Y, Tu R, Liu H, Qing G. Kanser hücresi metabolizmasının düzenlenmesi: sürücü koltuğunda onkojenik MYC. Sinyal İletim Hedefi Ter. 2020;5(1):124.

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir