Relaps veya Refrakter Büyük B Hücreli Lenfomalı Hastalarda İndüklenebilir IL-7 ve CCL19 Eksprese Eden Anti-CD19 CAR T Hücrelerinin Güvenliği ve Fizibilitesi

Anti-CD19 kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücreleri, lenfoma hastaları için iyileştirici bir tedavi olma potansiyeline sahiptir. Bununla birlikte, çoğu hasta ya bu tedaviye yanıt vermemekte ya da ilk remisyona ulaştıktan sonra nüksetmektedir.1-3. CAR-T hücrelerinin terapötik faydalarını geliştirmek için, antitümör verimliliğini artırmak ve CAR-T hücrelerinin yetersiz genişlemesi, infiltrasyonu ve kalıcılığı ile ilgili tedavi direncinin üstesinden gelmek için birçok yenilikçi CAR tasarımı geliştirilmiştir.4-7. Bu bağlamda, sitokinleri (IL-7, IL-15 veya IL-21) içeren dördüncü nesil CAR’lar (“zırhlı” CAR’lar olarak anılır) CAR-T hücre kalıcılığını, tümör hedeflemeyi, ve antitümör kapasitesi8-12. Başka bir strateji, CAR-T hücrelerini tümör bölgesine yönlendiren bir kemokin reseptörü veya kemokinin (CCL19, CCL21) ekspresyonuyla CAR-T hücrelerini değiştirmektir.4,13. Bu stratejilerin uygulanabilirliği klinik öncesi ortamlarda gösterilmiş ve bir dizi maligniteyi kapsayan klinik deneylerde değerlendirilmiştir.14-16. Son zamanlarda, IL-7 ve CCL19’u eksprese eden anti-CD20 CAR-T hücreleri, ebeveyn CAR-T hücrelerine kıyasla gelişmiş antitümör aktivitesi sergilemiş ve farelerde önceden belirlenmiş katı tümörlerin tamamen ortadan kaldırılmasını sağlamıştır.15,16. Farklı katı tümör modellerindeki klinik öncesi kanıtlar, zırhlı CAR-T stratejilerinin potansiyel antitümör etkinliğini desteklese de, insanlarda klinik sonuçlar eksiktir.

Bu çalışmada Lei ve ark. CD19 antijen etkileşimi üzerine IL-7 ve CCL19’u (7 x 19 CAR-T hücreleri) salgılayacak şekilde CD19’a özgü CAR-T hücrelerini tasarlayarak R/R LBCL’li hastalar için yeni bir CAR-T terapisi geliştirdi. IL-7, T hücrelerinin hayatta kalmasını, genişlemesini ve farklılaşmasını desteklemede önemli rol oynayan önemli bir T hücresi homeostatik sitokinidir. CCL19, lökosit kemotaksisini destekleyen ana kemokindir. Böylece, 7 x 19 CAR-T hücreleri, T hücresi uygunluğunu ve kalıcılığını teşvik etmek için IL-7’yi ve lökositlerin tümör bölgelerine doğru toplanmasını arttırmak için CCL19’u birlikte eksprese edecek ve böylece güçlü ve dayanıklı bir anti-lenfoma tepkisi ortaya çıkaracak şekilde tasarlandı. lenfoma(Şekil 1) .

Şekil 1. 7 × 19 CAR ve antitümör modelinin şematik diyagramı

Gerçekten de klinik öncesi çalışma, 7 x 19 CAR-T hücrelerinin önemli ölçüde artan proliferasyon sergilediğini, yüksek oranda kök hafıza T hücresi (T) gösterdiğini gösterdi.SCM), gelişmiş göç kapasitesi ve geleneksel anti-CD19 CAR-T hücrelerine kıyasla geliştirilmiş in vitro ve in vivo anti-lenfoma aktivitesi.

Ayrıca, R/R LBCL’li hastalarda 7 x 19 CAR T hücre tedavisini içeren faz 1 klinik deneyi, sırasıyla yalnızca %12,8 ve %10,3 ≥ derece 3 CRS ve %10,3 nörotoksisite gösterdi ve %79,5’lik bir genel yanıt oranı elde etti (tam remisyon) PFS’si 13 ay ve OS’si 2 yılda %53,8 olan R/R LBCL’li hastalarda %, %56,4; kısmi yanıt, %23,1.

Ayrıca IFN-y, TNF-a, IL-6, IL-7, IL-13, IL-8, IFN-gamma ile indüklenebilir protein-10 gibi bazı biyobelirteçlerin klinik yanıt ve toksisite ile ilişkili olduğunu da buldular. (IP-10), Makrofaj inflamatuar protein-1-beta (MIP-1β), Stromal hücreden türetilmiş faktör-1α (SDF-1α) ve CCL19 ve hastalar yüksek oranda T alt tiplerini aldıSCM Daha iyi antitümör fonksiyonunu destekleyen CAR-T hücreleri

Bu sonuçlar, 7 x 19 CAR-T hücre tedavisinin yalnızca olumlu bir güvenlik profiline sahip olmakla kalmayıp aynı zamanda B hücreli lenfomaya karşı daha önce bildirilen geleneksel anti-CD19 CAR T hücre tedavilerine göre üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir. Lei ve ark. R/R LBCL’li hastalar için 7 x 19 CAR T hücresi tedavisinin önemli bir klinik faydasını öne sürüyor ve B hücreli maligniteler için umut verici bir tedavi stratejisi olarak 7 x 19 CAR T hücresi tedavisini destekliyor.

REFERANSLAR

1 Locke, FL ve ark. Dirençli büyük B hücreli lenfomada (ZUMA-1) aksicabtagene siloleucel’in uzun vadeli güvenliği ve aktivitesi: tek kollu, çok merkezli, faz 1-2 denemesi. Lancet Oncol 20, 31-42 (2019).

2 Schuster, SJ ve ark. Erişkin Nüks Eden veya Refrakter Diffüz Büyük B Hücreli Lenfomada Tisagenlecleucel. N Engl J Med 380, 45-56 (2019).

3 Neelapu, SS ve ark. Refrakter Büyük B Hücreli Lenfomada Axicabtagene Ciloleucel CAR T Hücresi Tedavisi. N Engl J Med 377, 2531-2544 (2017).

4 Rafiq, S., Hackett, CS & Brentjens, RJ Engineering’in CAR T hücresi terapisindeki mevcut engellerin üstesinden gelmeye yönelik stratejileri. Nat Rev Clin Oncol 17, 147-167 (2020).

5 Wei, J. ve ark. REGNASE-1’in hedeflenmesi, kanser tedavisi için uzun ömürlü efektör T hücrelerini programlar. Doğa 576, 471-476 (2019).

6 Chen, J. ve ark. Kimerik antijen reseptörünün yük yoğunluğunun ayarlanması, tonik sinyallemeyi ve CAR-T hücre uygunluğunu optimize eder. Celi Res 33, 341-354 (2023).

7 Li, W. ve ark. Ubiquitination ve Downregülasyonu Önlemek İçin Tasarlanan Kimerik Antijen Reseptörü, Dayanıklı Antitümör Etkinliği Gösterdi. Bağışıklık 53, 456-470 e456 (2020).

8 Pegram, HJ ve ark. IL-12 salgılayacak şekilde modifiye edilmiş tümör hedefli T hücreleri, önceden koşullandırmaya gerek kalmadan sistemik tümörleri yok eder. Kan 119, 4133-4141 (2012).

9 Hu, B. ve ark. IL-18 Salgılayan İnsan ve Fare CAR T Hücreleri Tarafından Antitümör Bağışıklığının Arttırılması. Hücre Rep 20, 3025-3033 (2017).

10 Batra, SA ve ark. IL15 ve IL21’i Birlikte Eksprese Eden Glypican-3-Spesifik CAR T Hücreleri, Hepatoselüler Karsinoma Karşı Üstün Genişleme ve Antitümör Aktivitesine Sahiptir. Cancer Immunol Res 8, 309-320 (2020).

11 Zhou, J. ve ark. IL-7/IL-15 ile genişletilen kimerik antijen reseptörü T (CAR-T) hücreleri, üstün antitümör etkilerine aracılık eder. Protein Hücresi 10, 764-769 (2019).

12 Xu, Y. ve ark. Yakından ilişkili T-bellek kök hücreleri, CAR.CD19-T hücrelerinin in vivo genişlemesiyle ilişkilidir ve IL-7 ve IL-15 tarafından korunur. Kan 123, 3750-3759 (2014).

13 Li, H. ve ark. CCL2 aracılı CAR-T hücre göçünü artırarak küçük hücreli dışı akciğer kanserinin beyin lezyonlarını hedeflemek Nat Commun 13, 2154 (2022).

14 Pang, N. ve ark. Pozitif glipikan-3 veya mezotelinli tümörler için IL-7 ve CCL19 salgılayan CAR-T hücre tedavisi. J Hematol Oncol 14, 118 (2021).

15 Adachi, K. ve ark. CAR-T hücrelerinde IL-7 ve CCL19 ekspresyonu, bağışıklık hücresi infiltrasyonunu ve tümörde CAR-T hücresinin hayatta kalmasını iyileştirir. Nat Biotechnol 36, 346-351 (2018).

16 Goto, S. ve ark. Ortotopik ve hastadan türetilen ksenograft tümör modellerinde IL-7/CCL19 üreten insan CAR-T hücrelerinin geliştirilmiş anti-tümör etkinliği. Cancer Immunol Immunother 70, 2503-2515 (2021).

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir