LECT2 kaybı, kanserin istilasını tetikleyerek ve bağışıklık sistemini baskılayan bir ortamı kolaylaştırarak yumurtalık kanserinin ilerlemesini teşvik eder

Epitelyal yumurtalık kanseri (EOC), laparotomi evrelemesinde hastalarının yaklaşık %70’inde malign asit ve intraperitoneal metastaz görülmesiyle tıbbın tarama ve hedefleme açısından en büyük zorluklarından biri olmaya devam etmektedir. İmmün kontrol noktası blokaj antikorlarını kullanan girişimlere rağmen, EOC’deki optimal olmayan yanıt oranları, bu terapötik stratejinin anlaşılması zor olduğunu göstermektedir.

İnsan lökosit hücresinden türetilen kemotaksin 2 (LECT2), kanda salgılanan ve salgılanmadan önce esas olarak karaciğer hücrelerinin sitoplazmasında bulunan bir proteindir. Bu protein, immünomodülatör sitokinleri kodlayan çeşitli genleri barındıran kromozom 5’in spesifik bir lokusunda bulunmuştur. LECT2’nin EOC’nin ilerlemesindeki çeşitli farklı fonksiyonlarını ve tümör baskılayıcı rolünü gözlemledik ve gösterdik; EOC için yeni ve başarılı bir terapötik strateji geliştirme potansiyelini vurguladık.

83 EOC hastasının serumunda dolaşımdaki LECT2 miktarı 33 sağlıklı gönüllününkiyle karşılaştırıldı. Bulgularımız iki grup arasında dolaşımdaki LECT2 düzeylerinde önemli bir fark olduğunu ortaya koyuyor: EOC’li olanlar kontrole göre çok daha düşük serum LECT2 seviyelerine sahipti ve malign asiti olanlarda asiti olmayan EOC hastalarından bile daha düşük seviyeler vardı. ID8 genetik fare EOC modeli kullanılarak LECT2 serum seviyelerinin incelenmesinde, LECT2 konsantrasyonunun stabilitesi, ID8/Luc hücrelerinin enjeksiyonundan sonraki ilk beş hafta boyunca devam etti. Ancak 6. haftada LECT2 serum seviyelerinde anlamlı bir düşüşle belirgin bir sapma meydana geldi. Bu sonuçlar, EOC hastalarında LECT2 ekspresyonunun azaldığını ve fare modelinde hastalık ilerledikçe LECT2’nin aşağı regülasyonunda bir artış olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, LECT2 eksikliği olan farelerde (Lect2-/-) EOC’nin ilerlemiş durumuyla ilişkili olduğu bilinen tümör yükü ve asit miktarının, vahşi tipten (Lect2+/+) ve heterojen farelerden daha yüksek olduğu bulunmuştur (Lect2-/-). Lect2+/-) fareler. Lect2-/- farelerindeki tümörler de daha büyüktü ve çevredeki dokulara metastaz yapmıştı. LECT2’yi aşırı eksprese etmek üzere manipüle edilen ID8/Luc hücreleri enjekte edilen Lect2+/+ genotipindeki farelerde, vahşi tip kontrol grubuna göre azalmış bir tümör yükü ve daha az asit vardı. Bulgular birlikte, LECT2’nin EOC’nin ilerlemesini baskılamadaki önemini göstermektedir.

LECT2’nin işlevselliğinin bir başka yönü de c-Met sinyalini engelleme ve c-Met ifadesini azaltma yeteneğidir. C-Met’in aşırı ekspresyonu yumurtalık, meme, akciğer, kolon ve pankreası etkileyenler gibi çeşitli kanserlerde görülür. Rekombinant LECT2 proteinlerinin EOC, SKOV-3 ve ID8 hücrelerinin yapışma potansiyelini etkili bir şekilde bastırdığını gözlemledik ve belirledik. Ayrıca Western blot ve immünohistokimyasal boyama ile fosforile c-Met seviyelerinin ve c-Met yolundaki aşağı akış sinyal moleküllerinin, Lect2-/- farelerinden çıkarılan tümörlerde Lect2+/+ ve Lect2+/- farelerine göre daha yüksek olduğu kaydedildi. Bu sinyal yolunu c-Met’i inhibe eden Cabozantinib ile hedefledik. Cabozantinib ile tedavi, ID8 tümör yükünün ve tohumlamanın Lect2-/- farelerde inhibe edildiğini veya ortadan kaldırıldığını gösterdi. Bu nedenle, LECT2, c-Met sinyallemesinin ve EOC’nin agresif yapışkan ve metastatik özelliklerinin bastırılmasında esastır.

Hastalığın ilerlemesi sırasında LECT2 seviyeleri düştükçe immünsüpresif ve proinflamatuar sitokinlerde eş zamanlı bir artış gözleniyor, bu da LECT2’nin antiinflamatuar özelliklere sahip olduğunu düşündürüyor. LECT2 kaybı birçok tümör teşvik edici faktörü ortaya çıkardı. Örneğin, EOC modelinde düşük LECT2 seviyeleri zenginleştirilmiş asitli CD206+ TAM’ler (tümörle ilişkili makrofajlar). Verilerimiz, CD206+TAM’lerin Lect2-/- farelerde artan asit oluşumuna katkıda bulunduğunu ve ID8 tümör büyümesini hızlandırdığını desteklemektedir. Bu nedenle EOC tümör anjiyogenezi ile ilişkilidirler. Ek olarak LECT2 kaybının, M2 alt tipi TAM’ın polarizasyonuna katkıda bulunan bir faktör olduğu ve potansiyel olarak metastazda rol oynadığı belirlendi. TAM’lerin belirli bağışıklık kontrol noktalarının ekspresyonu yoluyla bağışıklık baskılanmasını şiddetlendirdiği gösterilmiştir. Özellikle araştırmamız, LECT2’nin MDSC’nin gen ekspresyonunda değişikliklere neden olduğunu ortaya çıkardı; bu, LECT2’nin, CD209a reseptörü ile etkileşime girerek MDSC aracılı T hücresi baskılanmasını inhibe edebileceğini ortaya koydu. MDSC veya miyeloid türevli baskılayıcı hücre, T hücrelerinin fonksiyonunu engellemede ve EOC’de immünosupresyonu yönlendirmede çok önemli bir rol oynar. Verilerimiz, Lect2 -/- farelerde MDSC’nin asit mikro ortamını zenginleştirdiğini göstererek bunu doğruluyor, bu da MDSC’nin TAM’lerin öncüsü olarak hareket ettiğini öne sürüyor. Dolayısıyla, LECT2 kaybı, tümörün ilerlemesini teşvik eden olayların zincirleme reaksiyonuna yol açar: MDSC birikir ve potansiyel olarak T hücrelerinin kanserle savaşma yeteneklerini azaltan TAM’leri ve proinflamatuar sitokinleri tetikler. Son olarak LECT2’nin kaybı, PD-1 yolunun etkili blokajını azaltır. Normalde bu yolun bloke edilmesi, EOC’de daha etkili bir bağışıklık tepkisine olanak tanır. Ancak verilerimiz Lect2-/- farelerde PD-1 blokajının önemli ölçüde azaldığını ve tümörün ilerlemesine izin verdiğini ortaya çıkardı.

Özetle, LECT2’nin EOC’de tümör ilerlemesinin baskılanmasında çok önemli olduğunu belirledik. LECT2’nin kaybı, kanserin ilerlemesi açısından ciddi sonuçlara yol açar ve immünoterapinin başarısını olumsuz etkiler. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, bu bulgular LECT2’nin gelecekteki immünoterapötik stratejilerde güçlü bir potansiyele sahip olduğunu desteklemektedir.

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir