Kimerik otoantikor reseptörleri (CAAR’ler) ile otoimmün B hücrelerini hedefleme

Kasa özgü tirozin kinaz miyastenia gravis (MuSK MG), nöromüsküler kavşak sinyalini kesen ve ciddi kas zayıflığına yol açan anti-MuSK otoantikorlarının neden olduğu bir otoimmün nöromüsküler sendromdur. Kasta MuSK transmembran reseptörü, nöromüsküler kavşağın postsinaptik tarafında lokalizedir ve lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 4 (LPR4) ve nöronal proteoglikan agrin ile multimoleküler bir kompleks oluşturur. Ağırlıklı olarak IgG4 olan anti-MuSK otoantikorları, MuSK-LRP4 sinyalini bozar ve sonuç olarak hayati nöromüsküler bağlantı sinaptik iletimini engeller.

MuSK MG için özel olarak klinik olarak onaylanmış hiçbir tedavi olmamasına rağmen, MuSK MG’yi tedavi etmek için mevcut terapötik yaklaşımlar çoğunlukla, hastaların otoantikorlarını azalttığı gösterilen rituximab ile B hücresinin tükenmesine odaklanmaktadır. Bununla birlikte, rituximab, kronik B-hücresi tükenmesine bağlı olarak genelleştirilmiş immünsüpresyona neden olur, bu da hastayı daha sonra bağışıklık sistemi zayıf olduğundan ciddi enfeksiyonlar geliştirme riskine sokar. Bu nedenle, yalnızca patojenik anti-MuSK B hücrelerini hedef alan ve genelleştirilmiş immünsüpresyondan kaçınmak için hastaların sağlıklı B hücrelerini koruyan hassas ilaç tedavilerinin geliştirilmesi için zorlayıcı bir gerekçe vardır.

Hassas tıp bağlamında, klinik olarak onaylanmış anti-CD19 kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücresi tedavisi, önceden dirençli B-hücresi kanserlerini ortadan kaldırmak için hastaların T hücrelerini genetik olarak değiştirerek bu alanda devrim yarattı. CAR T hücresi tedavisi, B hücresi malignitelerinde tam ve kalıcı remisyonlara yol açtı ve yakın zamanda bu tür hassas ilaç tedavilerinin B hücresi kanserlerinin ötesinde diğer tedavi edilemez B hücresi aracılı hastalıklara genişletilebileceğine dair erken vaatler gösterdi. Geçtiğimiz birkaç yılda, laboratuvarımız, kimerik bir otoantikor reseptörünün (CAAR) hücre dışı alanı olarak otoantijenleri kullanarak otoimmün hastalık tedavisi için CAR teknolojisini yeniden tasarlıyor. CAAR’ler, patojenik otoimmün hücre popülasyonunu tanımlayan yüzeye bağlı bir otoantikoru (yani, B hücresi reseptörü) eksprese eden otoantijene özgü B hücrelerine karşı T hücresi sitotoksisitesini hedefler.

MuSK, ekto alanı üç immünoglobülin benzeri (Igl-Ig3) ve kıvrımlı benzeri (Fz) alan içeren bir transmembran tirozin kinazdır. MuSK MG hasta serumlarının tahminen %100’ü, %58’i ve %23’ü sırasıyla Ig1, Ig2 ve Ig3-Fz alanlarını tanır. Spesifik olarak anti-MuSK B-hücrelerini hedeflemeyi hedefleyerek, sitoplazmik T hücresi reseptörü kostimülatör ve aktivasyon CD137-CD3ζ sinyalleme alanlarına bağlı CAAR’ın hücre dışı alanı olarak eksiksiz MuSK dış alanını içeren bir MuSK-CAAR tasarladık. Nature Biotechnology’de yakın zamanda yayınlanan çalışmamızda, insan T hücrelerinde ifade edilen MuSK-CAAR’ın tasarımını ve işlevsel doğrulamasını ve klinik öncesi modellerdeki etkinliğini ve güvenliğini rapor ediyoruz.

Bu çalışmada, MuSK-CAAR T hücrelerinin, fizyolojik olarak insan MuSK MG ile ilgili epitopları hedefleyen anti-MuSK B hücrelerine karşı spesifik sitotoksisite gösterdiğini gösterdik. Aktivasyon sitokini IFN-g’nin salgılanması, yalnızca patojenik B-hücreleri olan MuSK-CAART ortak kültürlerinde saptandı. MuSK otoantikorları, MuSK-CAART aktivitesi üzerinde çeşitli etkiler gösterdi, ancak IFN-g’yi indüklediği gözlendi konsantrasyona bağlı bir şekilde üretim ve MuSK-CAART çoğalması. MuSK-CAART’ın monositlere ve doğal öldürücü hücrelere karşı spesifik sitotoksisitesi, normal insan IgG veya anti-MuSK monoklonal antikorları ile gözlenmedi. Anti-MuSK BCR-hedefli sitoliz, anti-MuSK B-hücrelerini in vivo ortadan kaldırmada CD19-hedefli sitoliz ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterir. Nadir anti-MuSK hedef B-hücreleri ve dolaşımdaki anti-MuSK antikorları ile bir singeneik MuSK deneysel otoimmün miyastenia gravis modelinde, MuSK-CAART tedavisi, toplam B-hücresi tükenmesi olmadan antijene özgü IgG tükenmesi ile sonuçlandı ve terapötik için önceden lenfo-tüketimi gerektirmedi etki. Toksikoloji taramaları, MuSK-CAART’ın spesifik hedef dışı sitotoksik etkileşimlerini tanımlamadı.

Özet olarak, MuSK-CAART’ın MuSK’a özgü B hücresi tükenmesi için çeşitli klinik öncesi güvenlik ve etkinliğini belirledik. laboratuvar ortamında Ve in vivo MuSK otoantikor pozitif MG’nin tedavisi için MuSK-CAART’ın bir Araştırmacı Yeni İlaç (IND) uygulamasının yakın zamanda FDA tarafından onaylanmasına yol açan modeller. MuSK-CAART faz 1 klinik deneyi yakın zamanda işe alım için açıldı ve bu, odağı preklinik etki mekanizmasından klinik etki mekanizmasına kaydırıyor. MuSK-CAART’ın MuSK-reaktif B-hücrelerini tüketerek ve periferik T-hücresi alt kümelerini normalleştirerek MuSK MG’de bağışıklık toleransını sıfırlayacağını ve ideal olarak güvenli ve kalıcı hastalık remisyonuna yol açacağını varsayıyoruz.

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir