Hücrelerdeki metalleri hedeflemek için bir ilaç tasarlamak

önceki çalışmamız1 ısrarcı kanser hücrelerinde, CD44’ün diğer hücre tiplerinde metal ithalatında bir rol oynayabileceğini ve geniş bir hücre yelpazesinde hücre plastisitesini düzenleyip düzenleyemeyeceğini merak etmemize neden oldu. Bu süreci, kandan izole edilen birincil monositlerden türetilen makrofajlarda incelemek için yola çıktık. Bu sistemi kullanarak, enflamatuar makrofaj aktivasyonu sırasında hücrelerin ağırlıklı olarak bakır, demir, kalsiyum ve magnezyum dahil olmak üzere CD44 yoluyla metalleri aldığını bulduk.2. İlginç bir şekilde, kanonik bakır taşıyıcılar, bakır alımı üzerinde marjinal bir etkiye sahipti. Ardından, metallerin makrofajlardaki hücre plastisitesi üzerindeki etkisini, özellikle bakıra odaklanarak araştırmaya koyulduk.

Metforminin kanser ve makrofajlarda hücre plastisitesi üzerinde etkisi olduğunu belirledik. Metforminin 1929’da Cu(II) ile kompleksler oluşturduğu bildirildi.3 ve daha önce mitokondride biriktiğini gözlemledik.4. Metformin, Cu(II) ile 2:1 kompleks oluşturduğundan, iki biguaniti bir bağlayıcı ile birbirine bağlayan yeni bir molekül tasarladık – daha sonra supformin adını verdik. Bu, içsel entropik etkiyi değiştirir ve Kısacası hücre plastisitesine müdahale etmede metforminden 5000 daha yüksek bir güce sahiptir.

Metformin ve suformin yapıları ve Cu(II) ile ilgili kompleksler.

Bakır şelasyonunun etkileri nelerdir?

Supforminin makrofajlardaki hücre metabolizmasını yeniden programlayabildiğini ve toplam NAD(H) düzeylerini azaltabildiğini bulduk. Bu metabolitler, Krebs döngüsü de dahil olmak üzere birçok metabolik süreç için çok önemli olduğundan, asetil-CoA ve alfa-ketoglutarat’ın öne çıktığı birkaç metabolitin değişen seviyelerini gözlemledik. Bu iki metabolit, hücre çekirdeğindeki histon demetilasyonu ve asetilasyon için çok önemlidir, bu nedenle seviyelerini değiştirmek, sonuçta hücrenin epigenetik manzarasında değişikliklere yol açacaktır. Epigenetik manzaradaki değişiklikler, hücre fenotipindeki değişikliklerin doğasında vardır. Gerçekten de, suformin tedavisi epigenetik yeniden programlamanın daha az enflamatuar bir duruma dönüşmesine yol açar.

Son olarak, bu, farelerin hayatta kalmasını kurtarabileceğimiz sepsis hayvan modellerinde de gözlendi.

Sepsis hayvan modellerinde farelerin kurtarılması.

Bize göre bu çalışma, kimyasal biyolojinin ve kimyasal reaktivite anlayışının hücre biyolojisinde büyük keşiflere nasıl yol açabileceğinin iyi bir örneğidir.

CD44 aracılı metal endositoz çalışma modelimiz.

Referanslar

1 Nat Kimya 2020 Ekim;12(10):929-938. doi: 10.1038/s41557-020-0513-5

2 Doğa. 2023 Mayıs;617(7960):386-394. doi: 10.1038/s41586-023-06017-4

3 Ber. dt. kimya Ges. 1929, 1390–1398. doi: 10.1002/cber.19290620604

4 PLoS Bir. 2018 Kasım 6;13(11):e0206764. doi: 10.1371/journal.pone.0206764

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir