CAR-T farmakolojisinde ve yanıtta klinik varyansın ters evrişimi

Kansere karşı savaşta son on yıldaki ilerleme bize sağlam, T hücresi aracılı bir anti-tümör yanıtının iyileştirici tedaviler için bir gereklilik olduğunu öğretti. Kimerik antijen reseptörü T hücrelerinin (CAR-T’ler) ortaya çıkışı, bu tür anti-tümör tepkilerinin, kullanılarak eksojen olarak sağlanabileceğini kanıtlamıştır. ex vivo manipüle edilmiş ve genetiği değiştirilmiş T hücreleri. Hematolojik kanserlerin tedavisindeki ilk başarı, alanı ilerletmiştir. Bilim adamları, farklı kanser türlerinde ve bağışıklık bozukluklarında yeni CAR-T tasarımlarını test ediyor, giderek daha karmaşık çoklu gen düzenlemeleri kullanıyor, diğer bağışıklık hücresi popülasyonlarını terapötik olarak değerlendiriyor ve başlangıç ​​materyali için allojenik hücre kaynaklarının (indüklenmiş pluripotent kök hücreler gibi) kullanımını araştırıyorlar. ). Nihayetinde, alanın kutsal kâsesi, bir dizi hastalığı tedavi etmek için tasarlanmış ve optimize edilmiş, kullanıma hazır hücre tedavisi ürünleridir.

Bununla birlikte, T hücreleri hantal terapötikler yapar. Bu ‘canlı ilaçlar’ çoğalır, farklılaşır, dokular arasında aktif olarak hareket eder ve konakçı bağışıklık sistemleriyle karmaşık ve tam olarak anlaşılmayan şekillerde etkileşime girer. Sonuç olarak, T hücrelerinin farmakolojisi oldukça değişkendir. Maruz kalma (dolaşımdaki CAR-T hücresi AUC), aynı ‘doz’ uygulanan hastalar arasında üç büyüklük sırasına göre değişebilir; bu, küçük moleküller veya biyolojikler için duyulmamış bir seviyedir. Bu varyansın altında yatan biyolojik süreçler yeterince karakterize edilmemiştir ve tipik olarak farmakokinetik-farmakodinamik (PKPD) ilişkileri ölçmek için kullanılan ampirik modelleme yaklaşımları, bu biyolojiye anlamlı bir içgörü sağlamakta yetersiz kalmaktadır.

CAR-T farmakolojisini yöneten kuralların, enfeksiyona karşı T hücresi tepkilerinin dinamiklerinden tahmin edilebileceğini varsaydık. Kapsamlı literatür incelemeleri, immünologlarla yapılan tartışmalar ve birçok yinelemeden sonra, bir ‘geçiş anahtarına’ benzetmeye dayalı olarak T hücresi düzenleyici kontrolünün nispeten basit ama zarif bir matematiksel tanımını tasarladık. Tümör hücreleri üzerinde eksprese edilen antijenler, üç kanonik T hücresi durumu (bellek, efektör ve tükenmiş) arasındaki T hücresi proliferasyonunu ve farklılaşmasını koordine eden anahtar işlevi görür. Modeli, kronik lenfositik lösemide bir Kymriah (CD19 hedefli CAR-T) denemesinden elde edilen CAR-T ve B hücresi (tümör) sayım verilerini kullanarak eğittik ve farmakoloji ve klinik sonuçlardaki farklılıkların altında hangi kinetik parametrelerin olduğunu sorguladık. En az in vivo genişleme ve yanıtların, infüze edilen CAR-T hücre ürünlerindeki hücre içsel eksikliklerinden kaynaklandığı tahmin edildi. Spesifik olarak, hafıza hücrelerinin proliferatif kapasitesindeki ve efektörlerin sitotoksik gücündeki eksiklikler. Daha sonra değişkenliğin CAR-T ürün arketipinde, dozunda ve tümör yükünde kodlandığı sanal bir klinik deneyi simüle ettik. Simülasyonlar, maruz kalmadaki klinik varyansı ve ek klinik verilerdeki yanıtın ortak değişkenlerini doğru bir şekilde tahmin etti. Bu, ek farmakokinetik değişkenliğin, CAR-T dozu ile hasta tümörleri arasındaki etkileşimlerden kaynaklandığını düşündürür.

Daha sonra, hafıza hücresi çoğalma kinetiğindeki bu tahmin edilen hücre-içsel farklılıkları ölçülebilir biyobelirteçlere çevirmeye çalıştık. Farklı hematolojik malignitelerde klinik yanıtla eşleşen CD19 CAR-T ürünlerinin toplu ve tek hücreli transkriptom verilerinde T hücresi fonksiyonunun transkripsiyonel imzalarını aradık. Zayıf yanıt verenlerden gelen bellek hücresi alt popülasyonlarının, bir CART disfonksiyon gen imzasının artan ekspresyonunun yanı sıra azalmış fonksiyonun göstergesi olan diğer transkripsiyonel özellikler gösterdiğini bulduk. Güçlü ve zayıf yanıtla ilişkili CAR-T ürünleri arasında önemli ölçüde farklılık gösteren 28 yol belirledik ve bu yollara dayalı olarak klinik sonuçları tahmin etmek için bir makine öğrenimi iş akışı geliştirdik. Bu transkripsiyonel imzaların, çoklu veri kümelerindeki klinik sonuçları doğru bir şekilde öngördüğünü ve bunu, rutin olarak ölçülen ve yanıtla korele olduğu bildirilen immünofenotipler üzerinde eğitilmiş modellerden daha iyi yaptığını bulduk.

Peki bu neden önemli? Geliştirilmiş etkinlik, güvenlik ve partiden partiye tutarlılığa sahip yeni nesil T hücre tedavilerini oluşturmak için çalışırken, ürün tasarımına ve tedavisine rehberlik etmek için sağlam tahmine dayalı modeller gereklidir.Şekil 1). Yeni hücre ürünlerinin proliferatif kapasitesini değerlendirmek için makine öğrenimi iş akışımızla birleştirilmiş rutin transkriptom profillemesi kullanılabilir. Lenf tüketen kemoterapiyi takiben hastalardan kalan tümör yükünün (B hücre sayısı) ölçümleri, dinamik modelimize girdi olarak kullanılabilir ve simülasyonlar, aşırı toksisiteyi en aza indirirken anti-tümör tepkisini en üst düzeye çıkaran dozlama rejimlerini tasarlamak için kullanılabilir.

Şekil 1: Mekanizma tabanlı matematiksel modelleme ve makine öğrenimini entegre etme yaklaşımımız. Biyolojik mekanizma (hem kurulan hem de hipotez edilen), diferansiyel denklem tabanlı matematiksel modellerin gelişimini bilgilendirir. Bunlar, klinik farmakokinetik ve farmakodinamik gibi dinamik veriler üzerinde eğitilirler. Model simülasyonlarından elde edilen içgörüler, genomik veriler kullanılarak değerlendirilebilir ve daha sonra yeni biyolojiye yönelik içgörüleri genişletmek için makine öğrenimi yaklaşımları kullanılabilir. Makine öğrenimi tahminleri, yinelemeli bir döngüde gelecek nesil modelleri ve deneyleri bilgilendiren test edilebilir tahminlere çevrilir.

Bu çalışmanın üzerine inşa etmek, model eğitimi, test etme ve iyileştirme için ek klinik veriler gerektirecektir. Yüzlerce yeni CAR-T klinik denemesi devam ediyor – altta yatan verileri daha geniş bilimsel topluluğa açmak, dünyanın dört bir yanındaki parlak hesaplamalı bilim adamları tarafından körüklenen yeni bir içgörü ve anlayış dalgasını başlatabilir. Erişilebilir, güvenli ve etkili hücre tedavilerinin ‘kutsal kâsesini’ geliştirmek için alabileceğimiz tüm yardıma ihtiyacımız olacak.

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir