Bir “IL-6 süngeri” aracılığıyla CAR-T hücresi tedavisi sırasında sitokin salınım sendromunun baskılanması

Her ne kadar kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücreleri terapisi etkileyici antitümör etkinliği göstermiş olsa da, sitokin salınım sendromundan (CRS) kaynaklanan yaşamı tehdit eden komplikasyonlar daha geniş uygulamalara engel teşkil etmektedir. Mevcut IL-6 blokaj stratejileri birçok zorlukla karşı karşıyadır: (i)Antikorların vücuttan temizlenmesi kolaydır. (ii) Blokaj antikorlarının sistemik olarak uygulanması genellikle hiperürisemi gibi bazı olumsuz toksisitelere neden olur. (iii) Klinikteki mevcut KRS yönetim stratejileri, CAR-T hücre infüzyonundan sonra sitokinlerin ve KRS ile ilişkili semptomların sürekli izlenmesini gerektirmektedir. Ancak bir hastada KRS gelişip gelişmeyeceğini, ne zaman gelişeceğini ve ciddiyet düzeyini kesin olarak tahmin etmek zordur. IL-6 blokaj antikorlarının uygulanmasındaki herhangi bir gecikme, organ yetmezliği ve hatta hastanın ölümü dahil olmak üzere ciddi toksisiteye neden olacaktır. Zamanında müdahale edilse bile, CRS tespit edildiğinde hastalarda kalıcı hasar oluşmuş olabilir. Ek olarak blokaj antikorlarının KRS başlangıcından önce verilmesi normal IL-6 düzeylerini etkileyecektir.

KRS ile ilişkili semptomları önlemek için CAR-T hücre infüzyonundan önce uygulanabilecek yeni tedavi yöntemlerini keşfedebilir miyiz? IL-6’nın CAR-T’nin neden olduğu KRS’nin birçok önemli semptomuna katkıda bulunduğunu bildiğimiz için ekibimiz, IL-6 müdahalesi için ideal bir tedavinin yalnızca CRS sırasında anormal derecede yükselmiş IL-6’yı etkilemesi ancak normal IL düzeylerine müdahale etmemesi gerektiğine inanmaktadır. -6 CRS mevcut olmadığında. Bu yaklaşım, geleneksel IL-6 blokaj antikorlarının eksikliklerinin üstesinden gelmeyi ve geleneksel KRS tedavi stratejilerinin karmaşık izleme sürecini atlamayı amaçlamaktadır.

CRS’nin özelliklerine ve ilaç tedavisi zorluklarına dayanarak, CAR-T hücresi kaynaklı CRS’yi önlemek için kimyasal olarak termo-duyarlı bir hidrojel ile konjuge edilmiş IL-6’ya özgü antikora sahip bir IL-6 süngeri (IL6S) kullanılmasını öneriyoruz (Şekil 1). . Hidrojeldeki antikor konsantrasyonunun ayarlanmasıyla IL6S’nin IL-6 adsorpsiyon eşiği hassas bir şekilde kontrol edilebilir. Optimize edilmiş IL6S, normal koşullar altında veya CRS oluşmadığında IL-6 seviyelerini etkilemez. IL6S, CRS oluştuğunda anormal derecede artan IL-6’yı gerçek zamanlı olarak yakalamak için CAR-T hücre infüzyonundan önce uygulanabilir, böylece karmaşık CRS izleme sürecinden kaçınılır.

IL6S’nin terapötik etkisi, CRS’yi taklit eden bir modelde hızlı bir şekilde doğrulanmış olsa da, gerçek bir CAR-T hücresinin indüklediği CRS modelini oluşturmak büyük bir zorluktur. Bu sorunu çözmek için ekibimiz, Wuhan Bilim ve Teknoloji Üniversitesi’nden Prof. Tongcun Zhang’ın laboratuvarı ve ShanghaiTech Üniversitesi’nden Prof. Xingxu Huang’ın ekibiyle işbirliği yapmaya çalıştı; her iki ekip de CAR-T hücre üretimi ve hayvan modeli konusunda deneyimlidir. yapı. Onların büyük desteğiyle, hümanize bağışıklık sistemi olan farelerde CAR-T kaynaklı CRS modellerini başarıyla oluşturduk. Serbest IL-6 antikorlarının uygulanmasıyla ilgili olarak, deri altından uygulanan IL6S, CAR-T hücresi kaynaklı CRS’yi büyük ölçüde bastırdı, hayvanların hayatta kalmasını önemli ölçüde iyileştirdi ve ateş, hipotansiyon ve kilo kaybı seviyelerini hafifletmenin yanı sıra antitümörü korudu. CAR-T hücrelerinin in vivo etkinliği. IL6S’nin diğer bir avantajı, buz kaplamanın neden olduğu jel-sol geçişini takiben bir şırınga ile enjeksiyon bölgesinden kolaylıkla çıkarılabilmesidir. Bu uygun işlem, hem IL6S malzemesinin hem de adsorbe edilmiş IL-6’nın çıkarılmasına olanak tanır.

Ekibimiz, editör ve hakemler tarafından sağlanan ve yazımızın kalitesini önemli ölçüde artıran anlayışlı yorumları son derece takdir etmektedir. Örneğin, dikkate alınması gereken önemli bir husus, hastalarda CRS’yi önlemek için IL-6 adsorbe edici hidrojel kullanılırken gereken dozajdı. Derece 1, 2, 3 ve 4 CRS için sırasıyla yaklaşık 0,44, 2,20, 7,76 ve 11,04 mL’lik IL6S hacimlerinin, insan hastalarda anormal derecede yüksek IL-6’yı tamamen adsorbe etmek için yeterli olacağını hesapladık. Ayrıca, klinik çeviri için çok bölgeli enjeksiyonlar kullanılabilir ve böylece her bir enjeksiyon bölgesindeki hacmin küçük kalması sağlanır. Klinik çeviri için başka bir potansiyel çözüm, klinik ortamlarda kullanılan hemodiyaliz benzeri bir ex vivo diyaliz cihazının kullanılmasını içerir. Bu yaklaşımda IL6S diyaliz borusunun duvarlarına kaplanabilir veya sabitlenebilir. Hastanın serumu diyaliz ünitesinden geçerken anormal derecede yüksek olan IL-6, IL6S tarafından etkili bir şekilde yakalanabilir. Bu yöntem aynı zamanda CRS’yi adresledikten sonra IL6S’nin kolayca kaldırılması avantajını da sunar.

Bu araştırma, başlangıcından makalenin kabulüne kadar geçen beş yılı kapsamaktadır. Yolculuk uzun ve zorlu olmasına rağmen, araştırmamızın alana CAR-T hücre kaynaklı CRS’nin yönetimi için yeni bir yöntem sağlamasından büyük gurur duyuyoruz. Sonuçlarımız, CRS yönetiminde karmaşık izlemeden proaktif önlemeye doğru bir geçişi kolaylaştırabilir. Benzer özelliklere sahip CRS’nin SARS-CoV-2 ile enfekte COVID-19 hastalarının bir kısmında da ortaya çıktığı göz önüne alındığında, IL6S, antiviral tedavi sırasında ilgili semptomları önleyici olarak kontrol etmek için kullanılma potansiyeline sahiptir.

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir